C-CAR088 BCMA 特异性CAR-T产品的IND申请获批、FDA授予了C-CAR039 再生医学先进疗法 (RMAT) 资格和(FT)快速通道资格……开年以来，西比曼生物科技集团（以下简称西比曼）喜讯连连。

C-CAR039是西比曼自研的一款针对 CD19/CD20 的双靶点 CAR-T 细胞疗法，用于治疗复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，此前，还获得了 FDA 的孤儿药资格认定。

在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上西比曼公布了C-CAR039 的临床数据：在可研究的34名患者中，有92.6%的患者达到了客观缓解，其中29名患者达到了完全缓解（CR：85.2%）。这34名患者中包含了DLBCL队列的24名患者，20名患者获得了完全缓解（CR：83.3%）。

“这个数据证明了C-CAR039有潜力成为该适应症患者目前的最佳疗法。” 西比曼董事长兼CEO刘必佐表示，“2022 年将是西比曼收获的一年，是西比曼的关键时刻，一方面，获得阿斯利康和诺华的认可，这对于我们的质量管理体系、科学和生产工艺的提升至关重要；另一方面，免疫细胞疗法和干细胞药物正在同时并行推进，预计今年至少有两款产品在美国进入注册临床试验阶段，在中国有四款产品可能会进入关键性临床试验阶段，涵盖针对关节炎的干细胞药物到血液瘤和实体瘤的 CAR-T 细胞疗法。

“十年，十亿美金”，这是生物医药行业里的共识，指的是这个产业做出一种新药，至少要花十年，耗费十亿美金。为了收获的这一天，西比曼做足了准备。

对标国际规范布局生产和质控

出任西比曼掌门人前，刘必佐曾在美国微软公司任职近 20 年，主要负责微软在中国的投资战略和公司战略规划，此前还在阿里巴巴等担任投资和财务相关管理负责人。

“无论微软还是阿里，他们都教会了我一件事：一个人做事一定要有大的视野和格局。”刘必佐说，相比那些技术出生的CEO，专研于某一种技术，对于公司和行业的未来发展都是以技术为出发点，刘必佐则更能跳出行业视角，创造更多的可能性”。

从主导西比曼生物在纳斯达克上市，推进免疫细胞疗法和干细胞疗法进展，到完成私有化交易并正式从美股回归，再到完成 1.2 亿美元 A 轮融资，在刘必佐的掌舵下，西比曼的每一步都踩准了行业发展的关键点。

2014年有着丰富财务及资本市场操作经验的刘必佐辅助西比曼成为纳斯达克中国细胞治疗第一股，获得了国际资本市场认可的同时，也让西比曼在未来的布局和发展上更具国际化的视野，符合国际化的规范。

2015年，凭借着敏锐的敏锐的行业感知力、精准的判断力，刘必佐将西比曼的战略核心从“干细胞技术平台”扩展到“肿瘤免疫细胞治疗技术平台”，瞄准了当时还尚未大热的CAR-T赛道。

CAR-T作为一种个性化的化治疗方案，是用病人自体的免疫细胞来制备的。从检测到改造、培养、扩增，不可能像化学药那样每批次放行很多数量。要想保持产品安全性及不同批次间的质量稳定性，最关键的是要有完整的生产工艺和全程的质量管理。

别人做药物研发都是技术先行，而后临床实验，最后一步才考虑生产。而刘必佐制定公司CAR-T发展战略时看到的格局更大：除了技术本身，他还看到了产业链，决心也要同步完善生产工艺的标准和产业化。

为此，西比曼建立了符合美国F D A 标准及中国国家标准的GMP生产设施，具备12条独立生产线，是中国为数不多的经国际SGS认证符合ISO9001质量体系的细胞治疗技术研发公司，拥有相关专利70余项，各类标准操作程序(SOP)千余项。

2017年，西比曼与GE合作成立“细胞治疗联合实验室”，与赛默飞世尔科技共同开设“联合细胞治疗技术创新和应用中心”，改善细胞疗法的生产工艺。率先在国内启动CAR-T细胞工业化自动化系统，打造国际领先的多元化细胞治疗生物医药产品研发平台。 

在产品生产中，西比曼的质控成本占据40%以上。“生物制药尤其是细胞治疗和基因治疗，它的生产是制药的一部分”刘必佐介绍，CAR-T细胞是一种采用患者自体细胞的“活体药”，对技术人员要求高，对细胞存储与运输要求严格，个体细胞的质量也不尽相同，这其中的每一个环节都决定了最终的药效，所以数字化管理显得特别重要。

用数字化管理能在“活体药”打进病人体内前起到很好的预演功能，对于企业的研发和政府的监管都会产生积极的作用。

现阶段，每年一千多万的花费，很多生物医药企业还不愿意在数字化上花钱，而西比曼坚持用战略远光看待这个问题，“数字化不光是效率，对我们未来去找靶点，或者去调研一些不良反应的原因时，数字支撑的效果都能体现出来。”刘必佐说。

合作引进标杆性的行业经验

国外的细胞产业较国内起步早，拥有完善的法规、严格的监管和先进的技术，在这种情况下，与国外的大型企业合作，借鉴先进的技术经验是一条让企业快速成长的通道。

“当你有一个使命在是时候，你会发现周围都是可以合作的朋友，不是竞争对手”，刘必佐坦言。

与GE和赛默飞的两项战略合作，增强了西比曼的自主生产能力，为其细胞治疗产品开发从实验室研发阶段快速、有效地进入临床试验、药品申报、上市、及工业化生产阶段奠定了基础。

基于先进的生产工艺体系，西比曼获得诺华授权，负责在中国生产和供应诺华的全球首个上市的CAR-T细胞疗法。

诺华产品的生产、质控相关技术、工艺、体系也落地西比曼。在创业初期，能够有诺华这样的导师引路，让西比曼少走很多弯路，进而可以快速将标杆性的行业经验带入到公司其他产品的产业化之中。

在与诺华达成合作之后，西比曼还与美国卫生部国家卫生研究院下设的国家癌症研究所(“NCI”)签订了专利许可协议。根据协议，NCI向西比曼授予非独家、可再次授权的全球性许可，用于下一代新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的研发、生产以及商业化，用以治疗多种癌症。西比曼也成为首家获得NCI授权的中国企业。

除了积极引进国际的先进经验，西比曼也加强同国内相关机构单位的合作，持续研发一系列拥有自主知识产权的细胞疗法。

“制药企业已不再是‘大药厂一家独大’的时代”，由‘基因和细胞’主导的生命科学让药物研究和开发更加扁平化。”刘必佐说，科研机构、企业、医院必须紧密合作才能共同推动产业的发展，最终造福病患。

西比曼与中国人民解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东教授进行战略合作，进行 CD20 CAR-T研究，治疗复发或难治 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，2016年，其抗 CD20 CAR-NKT 专利获得国家知识产权局授权，成为国内第一个获得国家专利的 CD20 靶向恶性肿瘤的免疫细胞治疗技术。

西比曼和中国人民解放军总医院 (301医院)合作开展针对 B 淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤患者的 I 期临床研究，在CART-CD20 靶向性免疫细胞治疗 7 例化疗无效的晚期弥漫性大B淋巴细胞瘤(DLBCL)临床 I 期研究结果显示，在有巨大淋巴肿瘤负荷的患者中，获得高达 75%的有效率（3/4）。这是首次报告 CART-CD20 联合减低瘤负荷治疗方案。

“我一直有这个理念，整个行业最终的目的是解决问题，大家不是竞争对手，我们是战友，共同的敌人是癌症。”刘必佐坦言。

两条腿走路踏实创新

创新药离不开实打实的研发能力，西比曼极具战略眼光的布局为其搭好了先进的研发生产平台，引进了国际领先的技术，每一步都走得稳妥而踏实。蓄势发力，西比曼强大的研发能力也逐渐凸显。

为了增强全球研发能力，支持多细胞治疗平台技术的临床开发，西比曼在美国设立了一处拥有5条GMP产品线的研发中心。

先进的技术平台让西比曼有了足够的底气，用两条腿走路：细胞疗法技术平台同时覆盖细胞免疫疗法和干细胞疗法，让西比曼布局了丰富的产品管线。

在CAR-T 治疗血液癌方面，包括潜在同类最佳的C-CAR039的和采用最新数字化生产体系的C-CAR088（治疗多发性骨髓瘤的B 细胞成熟抗原 （BCMA） 特异性 CAR-T产品）；在实体瘤疗法细胞治疗平台，包括TCR-T, Armored CAR-T和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）技术；在干细胞疗法方面，AlloJoin-异体脂肪来源间充质干细胞（haMPC）用于治疗 KOA 的 II 期中国临床试验已完成，马上将启动注册性III期临床，Re-join 人类自体脂肪来源间充质干细胞用于治疗膝骨关节炎（KOA）的 II 期临床试验也正在进行中。

为了可以集中精力做好产品，不用跟着资本上下波动，2021年西比曼从美股回归，完成私有化交易。

同年9 月，西比曼完成阿斯利康中金医疗产业基金、红杉资本和云锋基金共同领投的 1.2 亿美元 A 轮融资。至此，西比曼也成为国内同时获得阿斯利康和诺华认可的细胞疗法公司。

本轮融资将主要用于推进C-CAR039（Anti-CD19/CD20双靶点CAR-T疗法）在未来中美临床的研究，加速C-CAR088（Anti- BCMA CAR-T疗法）针对多发性骨髓癌的临床开展。

同时，作为下一步的战略重点，西比曼也将全力推动下一代针对实体瘤的细胞疗法（armored CAR-T 和TIL）、干细胞外泌体疗法等多条管线的开发，以及加速AlloJoin®异体脂肪间充质干细胞治疗膝骨关节炎的临床及商业化进程。

2019年，西比曼用于治疗膝骨关节炎（KOA）的，异体人源脂肪间充质祖细胞注射液AlloJoin®获得国家药监局药品审评中心（CDE）的《药物临床试验批件》（批件号 CXSL1800109），获准直接进入2期临床试验，这是CDE默示许可的首个干细胞治疗产品临床试验。

中国骨关节炎患者的常规治疗包括口服消炎止痛和氨基葡萄糖类药物、关节腔内注射玻璃酸钠、物理治疗和外科手术（比如置换关节）等，干细胞作为一种新型治疗手段，有望改善骨关节炎患者的治疗现状。

今年，AlloJoin®将启动注册性III期临床，有望成为中国第一款干细胞药物。

2021 年也被称为中国 CAR-T 细胞疗法商业化元年。一方面，两款海外引进产品相继获批上市，国内 CAR-T 细胞疗法开启商业化进程；另一方面，国内众多细胞治疗公司的产品也已相继申报 IND 或者已进入临床 I 期。

对于即将到来的商业化，西比曼也做了充分的准备，一方面，西比曼所有产品都是中美双报，另一方面刘必佐也提出了一个完全不同的方法收费：用效果定价！

“西比曼的治疗血液癌方面的CAR-T产品或许会按照治疗效果来收费，不成功不收钱。”刘必佐说，C-CAR039临床85%的完全缓解给了他足够的底气。