一、PARP抑制剂情况介绍

PARP抑制剂是一种能够影响癌细胞的自我复制方式的医学用剂。PARP可以使乳腺癌药物有效地发挥作用，这种药物还可以治疗卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。

PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。这种药物利用遗传性乳腺癌的“致命弱点”展开攻击。这一弱点由被称之为“BRCA1”的基因缺陷所致，限制了癌细胞修复受损DNA的能力。此项研究让这种药物可以用于不存在这种遗传缺陷的肿瘤，方式是有效“复制”这种缺陷。在对患有肺癌的老鼠进行实验时，研究人员发现抑制一种名为“Cdk1”的分子便可遏制DNA修复。根据《自然医学》杂志的报道，在接受PARP抑制剂治疗后，这种药物成功收缩老鼠肿瘤。

PARP抑制剂对于其他病症的抑制作用还在不断的研究当中，使用时需谨慎注意其可能存在的毒性。

二、PARP抑制剂的应用前景

除了可提高化疗药的疗效外，PARP抑制剂作为单药对BRCA突变的患者也有效。BRCA突变的患者基因重组功能已经缺失，再通过PARP抑制剂抑制DNA的修复，则可以通过双重作用杀死肿瘤细胞，初步临床研究中已证实这一理论假设。PARP抑制剂不仅与BRCA1或BRCA2突变可产生协同作用，也可能与许多还未发现的基因突变也存在协同杀伤作用。对于PARP抑制剂，专家们寄予了厚望，将来可以通过与其它方案联合给难治性肿瘤患者带来希望，至少对BRCA-1和BRCA-2患者来说如此。

除了已经获批的适应症，目前还有十余种适应症在探索中。PARP抑制剂治疗前列腺癌取得阳性结果。2019年ESMO大会上，奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）III期PROfound研究发布，在接受NHA治疗后疾病进展的携带BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC男性患者中，奥拉帕利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期（rPFS）显示统计学显著和有临床意义的改善（7.4月vs3.6月），疾病进展和死亡风险降低64%（HR0.34）,12个月和无进展生存率显著提升（28.1%vs9.4%）。

一项奥拉帕利联合紫杉醇治疗胃癌的II期临床试验显示联合治疗比紫杉醇单药能显著提高患者总生存期，虽然随后进行的III期GOLD研究因未达到研究终点而宣告失败，但GOLD研究针对的是胃癌二线治疗，未考虑一线治疗中患者是否对铂类敏感，调整临床试验方案后，PARP抑制剂针对胃癌的研究仍在继续，目前奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利、他拉唑帕利、国内企业百济神州的Pamiparib等都在进行胃癌相关临床试验，其中Pamiparib针对一线含铂治疗有效晚期胃癌的维持治疗已经进入III期临床。此外，PARP抑制剂针对小细胞肺癌、非小细胞肺癌的研究也已进入III期临床，食管癌、结直肠癌、肾癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等适应症也在探索当中。PARP抑制剂有望成为像PD-1一样的多癌种抗肿瘤药。

三、PARP抑制剂国外上市产品

目前FDA批准上市的PARP抑制剂共有4个，包括奥拉帕利（Olaparib）、鲁卡帕利（Rucatinib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib）。主要适应症有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等，针对前列腺癌、胃癌、肺癌的临床研究也在进行中。

四、PARP抑制剂国内上市产品

目前国内共获批两款PARP抑制剂，首先针对卵巢癌适应症，奥拉帕利经谈判纳入医保，有望快速放量。奥拉帕利用于复发性卵巢癌成年患者维持治疗的适应症2018年8月率先在国内获批，成为首个在国内上市的PARP抑制剂，并于2019年12月获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。2019年奥拉帕利通过谈判成功纳入医保，150mg规格的医保支付标准为169元，有望快速实现放量。尼拉帕利由再鼎医药2016年从TESARO公司手中收购其在中国内地、中国香港与中国澳门的权益，并于2018年在中国香港和澳门获批，2019年12月在内地获批上市。

五、PARP抑制剂产品市场空间

PARP抑制剂未来将持续拓展适应症，仅考虑BRCA突变患者，国内市场规模有望超30亿元。PARP抑制剂用于乳腺癌和胰腺癌治疗的适应症已获得FDA批准，前列腺癌III期临床试验也取得阳性结果，未来有望陆续获批。我们针对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌计算未来PARP抑制剂在国内的市场规模。根据下述各癌种流行病学数据，以奥拉帕利医保支付标准作为药品价格，仅考虑BRCA突变患者、目前疗效明确的适应症和新发患者，我们测算PARP抑制剂国内市场规模有望超过30亿元。如果再考虑非BRCA突变患者、其他适应症、存量患者、联合用药等，PARP抑制剂市场规模还有非常大的空间。

考虑潜在适应症，PARP抑制剂国内市场规模超过250亿元。上述测算仅包括BRCA突变、有明确临床结果的适应症，如果考虑HRR突变，根据Nature Communications数据，美国人群中BRCA突变占HRR突变40%，按此估算国内市场，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌市场规模在83亿元。包括胃癌、肺癌、食管癌在内的其他在研适应症市场规模在170亿元以上，合计市场规模达250亿元。此外，PARP抑制剂在存量患者中还有使用空间，再考虑非HRR突变人群，PARP抑制剂市场规模还有更大空间。

六、PARP抑制剂产研发情况

国内企业在PARP抑制剂研发上紧跟全球进展，除再鼎医药从TESARO引进的尼拉帕利2019年12月在国内获批外，百济神州、恒瑞医药、瑛派药业等国内企业也均有在研产品；其中恒瑞医药的氟唑帕利已经报产，进度最快，有望在2020年获批上市，预计报产适应症为BRCA1/2突变和铂类敏感的复发性卵巢癌二线及以上化疗后的治疗；百济神州的Pamiparib（BGB-290）晚期胃癌一线维持治疗也都处于临床III期，为全球最快。

仿制药研发如火如荼，创新药仍有销售时间。目前国内共9家企业针对海外已上市PARP抑制剂开展仿制工作，全部为奥拉帕利仿制药，其中正大天晴、瑞阳制药、罗欣药业已获批临床。奥拉帕利国内同族专利“酞嗪酮衍生物”（专利号CN200480012878.1）将于2024年3月到期，创新药仍有4年以上的时间占领市场。

七、最后总结

PARP抑制剂是目前最成功的实现合成致死原理的肿瘤靶向药，随着适应症的不断探索，未来PARP抑制剂有望成为极具潜力的广谱抗肿瘤药。从各家券商和公司研发介绍看，PARP抑制剂未来市场空间会非常大，也是各家医药公司竞相布局的项目。

目前，恒瑞医药1类新药氟唑帕利已经报产，百济神州的Pamiparib（BGB-290）晚期胃癌一线维持治疗处于临床III期，该适应症为全球最快。这两家公司有望和国际巨头争夺国内市场，值得长期跟踪关注。